Промисан® восстанавливает чувствительность резистентных опухолей к лекарственным препаратам

Главной проблемой на сегодняш­ний день для химиотерапевтов является быстро возникающая в ходе лечения невосприимчивость боль­ного к применяемым препаратам. В общей сложности около половины зло­качественных опухолей человека или абсолютно невосприимчивы к химиоте­рапии, или отвечают на нее в течение небольшого промежутка времени. За последние 10—15 лет явление опухоле­вой резистентности было тщательно и всесторонне изучено, однако существен­ного прогресса на пути ее преодоления достигнуто так и не было.

Наиболее распространенная и хоро­шо изученная разновидность нечувстви­тельности опухолей к терапевтическим препаратам — множественная лекар­ственная устойчивость (MDR — multi-drug resistance). При развитии MDR раз­вивается широкая перекрестная устой­чивость (кроссрезистентность) опухоле­вых клеток к различным веществам, не сходным по химической структуре и механизму действия. Главной характери­стикой клеточных линий, обладающих MDR-резистентностью, является сни­жение накопления лекарственных веществ в клетке. Как правило, это обусловлено усиленным образованием Р-гликопротеина (Pgp, Р-170), что в свою очередь вызвано гиперэкспрессией кодирующего его гена MDR1. Такой вид MDR называют типичным, или класси­ческим.

Согласно общепринятым представле­ниям гликопротеин Pgp функционирует как АТР-зависимый насос, экспорти­рующий из клетки лекарственные соеди­нения и таким образом уменьшающий их внутриклеточную концентрацию.

Относительно физиологической роли Pgp абсолютной ясности нет. Экспрессия Pgp нормальными тканями (печень, почки, кора надпочечников, секреторный эпителий кишечника) свидетельствует о его возможной роли в защите организма от ксенобиотиков. Однако основной характеристикой гликопротеина Pgp является то, что он есть во всех типах новообразований (карциномах, саркомах, лимфомах) (Juranka P.F., Zastawny L., Ling V. P-glicoprotein: multidrug-resistance and a superfamily of membrane-associated transport proteins. FASEB J., 1989, 3, 2583— 2592), и его гиперэкпрессия определяет резистентность опухолевых клеток ко многим противоопухолевым лекарствам: антрациклиновым антибиотикам, алка­лоидам растительного происхождения, в частности к винка-алкалоидам, подофил-лотоксинам, таксанам и др.

Большинство экспериментальных подходов по преодолению MDR-рези-стентности опухолей сосредоточено на ингибировании экспрессии и/или актив­ности гликопротеина Pgp. В настоящее время известно несколько групп веществ с подобными свойствами. К таковым относятся: блокаторы Ca²⁺-каналов (верапамил, тиапамил, нифедипин, прениламин); антиэстрогены (тамоксифен); нейролептики (трифторперазин, хлопро-мазин); антидепрессанты (кломипра-мин); хинолины (хлорохин, хинин); растительные алкалоиды (виндолин); стероиды (прогестерон); детергенты (Tween-80); иммунодепрессанты (цик­лоспорин).

В условиях in vitro в присутствии большин­ства указанных соединений уда­валось преодо­леть резистент­ность опухоле­вых клеток к лекарственному воздействию. Однако в условиях in vivo достичь подобного эффекта не удавалось. Причина — высокая ток­сичность данных соединений в субтера­певтических дозах и большое количество отрицательных побочных эффектов (Ford J.M., Hait W.N. Pharmacology of drugs that alter multidrug resistance in can­cer. Pharmacol. Rev., 1990, 42, 155—199; Robert J., Multidrug resistance reversal agents. Drug Future, 1997, 22, 149—158).

Все это вынуждало исследователей вести поиск принципиально новых MDR-модуляторов, не токсичных для здоровых тканей организма и обладающих высокой биологической активностью.

Такими соединениями оказались индол-3-карбинол (I3C) и эпигаллокате-хин-3-галлат (EGCG) — основные дей­ствующие компоненты Промисана®.

В серии экспериментов на клеточных культурах и на животных моделях было показано, что I3C эффективно (на 80%) подавлял гиперэкспрессию белка Pgp, индуцированную винбластином и вин-кристином, в то время как верапамил — широко известный MDR-модулятор — только на 65—70% (Arora A., Shukla Y. Modulation of vinca-alkaloid induced P-gly-coprotein expression by indole-3-carbinol. Cancer Lett., 2003, 189(2), 167—173). В результате наблюдалось выраженное обращение MDR-резистентности.

Способность обращать множественную лекарственную устой­чивость была доказа­на и для второго ком­понента Промисана® — EGCG. В присут­ствии EGCG in vitro и in   vivo   повышалось накопление в опухо­левых клетках доксо-рубицина   и   в   нес­колько раз возрастала чувствительность    к нему опухолевых кле­ток. При этом EGCG ингибировал    АТР-аз-ную   активность   глико-протеина Pgp и суще­ственно снижал экс­прессию кодирующего его гена (Mei Y., Qian F, Wei D., Liu J. Reversal of cancer multidrug resistance by green tea polyphenols. J. Pharmacy and Pharmacol., 2004, 56, 1307—1314).

Таким образом, можно заключить, что Промисан® представляет собой перспектив­ное средство в онкологической практике для решения проблем резистентности.