Более полную информацию Вы можете прочитать на сайте www.indinol.ru

Мастопатия, по определению ВОЗ – фиброзно-кистозная болезнь, характеризующаяся широким спектром пролиферативных и регрессивных изменений ткани железы с патологическим соотношением эпителиального и соединительнотканного компонентов.

Мастопатия развивается под влиянием множества факторов эндогенного и экзогенного характера вследствие нарушения нормального процесса нейроэндокринной регуляции. Решающая роль в ее развитии отводится прогестерондефицитным состояниям, нарушению функций яичников, при которых наблюдается абсолютная или относительная гиперэстрогения (избыток женского полового гормона – в частности эстрадиола), а также снижение апоптоза (программированной гибели клеток).

Известно, что эстрадиол может превращаться в две формы – 2-гидроксиэстрон (2-OHE1) и 16α-гидроксиэстрон (16α–OHE1), образование которых катализируется разными изоферментами цитохрома Р-450. Эти метаболиты эстрогенов обладают абсолютно противоположными биологическими эффектами. 2-OHE1 не влияет на пролиферацию клеток, в то время как 16α-OHE1, наоборот, стимулирует рост клеток и является агонистом эстрогена с “агрессивными свойствами”.

В настоящее время считается доказанным, что соотношение метаболитов эстрадиола в сторону преимущественного образования 16α-гидроксиэстрона (16α–ОНЕ1) по сравнению с 2-гидроксиэстроном (2-OHЕ1) является надежным прогностическим критерием развития эстрогензависимых опухолей.

В патогенезе заболеваний женской репродуктивной системы, в частности мастопатии, важную роль играет нарушения баланса между процессами пролиферации (клеточный рост) и апоптоза (гибель биологически нецелесообразных клеток).

Апоптоз - это особая гибель клеток, регулируемая на генно-молекулярном уровне, позволяющая сохранить генетически запрограммированное постоянство клеток для каждой ткани (органа) на протяжении жизни человека.

Известно, что уровень белков Bax и Bcl, а точнее, их соотношение является показателем апоптической активности клетки. Bax – является стимулятором апоптоза, т.е. стимулирует естественную гибель клетки, Bcl – наоборот, защищает клетку от апоптоза.

Клетки молочной железы подвергаются непрерывному воздействию различных факторов, стимулирующих их пролиферацию. Как уже отмечалось, существует несколько альтернативных путей, через которые клетки получают сигналы, стимулирующие их к активному делению.

Согласно современным представлениям существует три основных механизма индуцирующих гиперплазию молочной железы (рис. ):

1. Стимуляция клеточной пролиферации при взаимодействии эстрадиола с эстрогеновым рецептором;

Как развиваются события в случае эстроген-зависимой пролиферации? Эстроген (Е) попадает в клетку и активирует эстрогеновый рецептор (ER), который находится в цитоплазме клетки в неактивном состоянии. Взаимодействие гормона с рецептором активирует последний и способствует его проникновению в ядро. Попав в ядро, этот комплекс стимулирует экспрессию так называемых эстроген-зависимых генов. К ним, прежде всего, относятся рецептор к эпидермальному фактору роста (EGF-R), фактор роста кератиноцитов (KGF), циклин-зависимые киназы (CDK), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), инсулино-подобный фактор роста (IGF) и множество других белков. Все эти белки повышают чувствительность клеток молочной железы к факторам, индуцирующим гиперпластические процессы.

2. Стимуляция клеточной пролиферации ростовыми факторами.

Второй путь, через который происходит активация клеточного деления в молочных железах – это сигнальные каскады, стимулируемые ростовыми факторами. Для опухолей молочной железы это, чаще всего, эпидермальный фактор роста (EGF), который также способен активировать ядерный фактор транскрипции NF-kВ и через него стимулировать клеточное деление.

3. Цитокиновый путь регуляции связан с фактором некроза опухоли (TNF-α).

TNF-α стимулирует экспрессию циклооксигеназы-2 (COX-2) – основного фермента, участвующего в биосинтезе простагландинов (PGE2). Последние являются активаторами ядерного фактора транскрипции NF-kB, который включает экспрессию генов эпидермального фактора роста (EGF), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), инсулиноподобного фактора роста (IGF). Все эти белки стимулируют клеточное деление.

Таким образом, в настоящее время хорошо изучены патогенетические механизмы развития опухолей молочной железы. Очевидно, что, блокируя основные каналы поступления сигналов, стимулирующих пролиферацию, мы можем рассчитывать на успех в профилактике и лечении этой патологии, т.е. фармакологическая коррекция должна осуществляться на всех этапах и по отношению ко всем сигнальным каскадам, которые запускают механизмы патологической клеточной пролиферации.

Гиперэстрогения

Говоря об участии эстрогенов в канцерогенезе необходимо учитывать колоссальные изменения, произошедшие за последние 10-15 лет в понимании молекулярно-генетических механизмов действия эстрогена на гормончувствительные клетки:

В настоящее время соотношение метаболитов эстрогенов 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1) к 16α-гидроксиэстрону (16α-ОНЕ1) можно считать одновременно универсальным биомаркером и надежным диагностическим критерием при определении риска и прогноза развития эстроген-зависимых опухолей.

Метаболизм эстрадиола.

Относительное постоянство пролиферативной клеточной активности в эстроген-чувствительных тканях контролируется с помощью специальных метаболических механизмов, конвертирующих эстрадиол в биологически активные его производные.

Основной пул эндогенного эстрогена утилизируется посредством локализованной в печени монооксигеназной системы цитохромов Р-450, катализирующей образование его гидрокси-производных, что облегчает их растворимость и последующее выведение из организма через почки и желчевыводящие пути. Ферментативная система цитохромов Р-450 обеспечивает конверсию эстрадиола в два основных метаболита: 16α-гидроксиэстрон (16α-ОНЕ1) и 2-гидроксиэстрон (2-ОНЕ1)

16α-ОНЕ1 относится к категории “агрессивных” гормонов, вызывающих длительный канцерогенный эффект. Показано, что этот эффект обусловлен образованием прочных ковалентных связей 16α-ОНЕ1, являющегося агонистом эстрогена, с ядерными эстрогеновыми рецепторами.

При этом индуцируются оба механизма эстроген - зависимого канцерогенеза: усиленная клеточная пролиферация и генотоксические повреждения наследственного аппарата. Нарушение трансдукции опосредованного 16α-ОНЕ1-сигнала может быть также обусловлено неспособностью прочно связанного с ним рецептора нормально рециклировать в цитоплазме. 2-ОНЕ1 обладает умеренной функциональной активностью и, в отличие от 16α-ОНЕ1, напротив, нормализует клеточный рост.

Изучение функций этих двух метаболитов позволило выявить однозначную связь между уровнем 16α-ОНЕ1 и риском развития опухолей в эстроген-зависимых тканях. В то же время при повышении уровня 2-ОНЕ1 наблюдалась тенденция к гибели опухолевых клеток и профилактике их дальнейшего образования.

Таким образом, соотношение метаболитов эстрогенов 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1) к 16α-гидроксиэстрону (16α-ОНЕ1) можно считать одновременно универсальным биомаркером и надежным диагностическим критерием при определении риска и прогноза развития эстроген-зависимых опухолей.

Индол-3-карбинол – универсальный корректор патологических пролиферативных процессов в органах женской репродуктивной системы.

Механизмы действия индол-3-карбинола:

1. Блокирование всех внутриклеточных сигнальных каскадов, стимулирующих пролиферацию;

2. Нормализация метаболизма эстрадиола для устранения метаболического фона развития заболевания посредством улучшения соотношения метаболитов эстрогена с преимущественным образованием 2-гидроксиэстрона;

3. Индол-3-карбинол индуцирует апоптоз, восстанавливая активность гена Bax, что ведет к физиологической гибели биологически нецелесообразной клетки. Индол-3-карбинол включает генетические механизмы гибели опухолевых клеток.